ABSTRACT
Context. The Covid-19 pandemic is of unprecedented magnitude and has had major social and health consequences. Primary care professionals, mainly general practitioners, ensure the care of most patients with Covid-19. An early-stage treatment administered to patients with risk factors for developing a severe disease could reduce hospitalization and death rates. No treatment is currently validated in this indication. Objectives. To evaluate the safety and efficacy of experimental candidate agents delivered in outpatient settings to reduce the risk of hospitalization or death in at-risk patients with early-stage proven Covid-19 and no indication for hospital admission. Methods. Multicentric, open-label, multi-arm, multi-stage (MAMS) randomized controlled trial with a pilot tolerability and safety phase, and a clinical efficacy phase. Efficacy will be determined by the proportion of participants who have an indication for hospital admission, administration of acute oxygen therapy (because of Covid-19) or who decease between D0 and D14 in the experimental treatment group compared to the control group. Expected results. This trial will assess the tolerance and efficacy of diverse treatments administered at an early stage of Covid-19, in patients with risk factors of developing a severe disease. It will also provide information that can contribute to increase primary care actors' ability to conduct clinical trials at the national level.
ABSTRACT
Introduction Même en période d’urgence épidémique, les essais cliniques randomisés restent la meilleure approche pour évaluer l’efficacité d’une intervention. Cependant différents défis méthodologiques se posent : pouvoir : – intégrer différentes stratégies thérapeutiques repositionnées ou innovantes adaptées aux connaissances émergentes lors de la conception et à différents stades de l’essai ;– écarter rapidement celles qui ne se révèlent pas prometteuses. Début 2021, aucun traitement n’est validé dans le traitement précoce de la COVID-19. Pourtant un tel traitement permettrait d’éviter les hospitalisations ou le décès. L’objectif de COVERAGE est d’évaluer la sécurité et l’efficacité de différents traitements ambulatoires pour diminuer le risque d’aggravation chez des patients fragiles avec facteurs de risque de gravité. Depuis sa mise en place de multiples adaptations ont pu être effectuées grâce au choix d’un schéma flexible. Méthodes COVERAGE est un essai multicentrique français de phase 3, de supériorité, contrôlé randomisé, ouvert à plusieurs bras parallèles (NCT04356495). Les patients – âge≥60 ans ou≥50 ans avec des comorbidités (ex : obésité) – présentant une COVID-19 sans critère d’hospitalisation sont randomisés (ratio 1) entre différentes stratégies expérimentales ou une stratégie contrôle. La randomisation est stratifiée sur le centre et d’autres facteurs de stratification peuvent être définis au cours du temps. Chaque stratégie thérapeutique peut être introduite dans tous ou certains centres à une période calendaire différente dans deux phases successives : d’abord une phase pilote (n=36) fondée sur un schéma de Fleming en une étape destinée à évaluer la tolérance et l’acceptabilité en traitement ambulatoire et à explorer les premiers paramètres d’évolution clinique ;puis, une phase d’efficacité (n=169) comparative utilisant un schéma adaptatif multi-bras multi-étape (MAMS) où chaque bras expérimental est comparé séparément aux participants du bras témoin unique inclus dans la même période calendaire pour éviter des biais de sélection et de confusion. Trois analyses intermédiaires (futilité±efficacité précoce) et une analyse finale seront effectuées pour le critère principal d’efficacité à j14, après l’inclusion de 30, 60, et 102 participants en phase d’efficacité. Chaque bras a un minimum de 36 participants (si arrêt après la phase pilote) et un maximum de 36+169 participants (si arrêt en fin de la phase d’efficacité). Le nombre total de patients inclus dans l’essai dépendra du nombre de bras, des décisions de passage de la phase pilote à la phase d’efficacité pour chaque stratégie, et de la durée de l’épidémie. Résultats Depuis mars 2020, plusieurs amendements au protocole ont permis de supprimer ou ajouter des bras, adapter les critères d’éligibilité et de stratification, effectuer une ouverture multicentrique progressive dans le cadre d’une extension nationale. En novembre 2020, COVERAGE s’est transformé en plateforme nationale dans le cadre de la stratégie REACTing pour optimiser les efforts de recherche français et a obtenu le label priorité nationale de recherche par le CAPNET. Fin janvier 2021, 112 participants étaient inclus et le recrutement continue. Conclusion L’essai COVERAGE a été construit pour s’adapter aux contraintes de la recherche clinique en période d’urgence épidémique. Le schéma adaptatif permettra d’évaluer la tolérance, la faisabilité ambulatoire et l’efficacité de différentes stratégies thérapeutiques précoces contre la COVID-19.